MİKROBİYOTA - HASTALIK İLİŞKİSİ

Kolonda yararlı bakteriler ile zararlı bakteriler arasındaki denge bozulunca kronik inflamasyon ortaya çıkmaktadır. İnflamatuvar bağırsak hastalıklarında Lactobacillus ve Bifidobacterium türlerinin azaldığı ve bunların yerini farklı mikroorganizmaların aldığı bilinmektedir.

Yapılan çalışmalar bağırsak mikrobiyomunun inflamatuvar bağırsak hastalıklarının gelişiminde anahtar rol oynadığını kanıtlamıştır (15). Doğal immün yanıtta, kommensal bakterilere karşı gelişen kusurlar, bu organizmalara karşı aşırı bağışıklık cevabı ile sonuçlanır ve bu mekanizma Crohn hastalığı (CD)’nın patogenezinde önemli rol oynar (16). Bazı kilit CD risk genleri, bakteriyel öldürme mekanizması ile ilgilidir ve bu nedenle antibiyotiklerin CD ve kese iltihabında (pouchitis) terapötik etkinliği vardır (16,17). CD’ye kıyasla, bağırsak bakterileri, ülseratif kolit patogenezinde daha az rol oynar (18). Ancak, hasta yönetiminde probiyotiklerin tedaviye katkısı ülseratif kolit ve kese iltihabında CD’den daha iyidir. Ancak aktif kolit olgularında probiyotik kullanılması sakıncalıdır. Mukozal hasar nedeniyle probiyotik bakterilerin mukozal bariyeri geçerek bakteriyemi yapma olasılığı vardır. Crohn Hastalığının yönetiminde probiyotik kullanımını destekleyen herhangi bir data yoktur (19-22). Ülseratif kolitli olgularda bağırsak florasında Lactobacillus, Bifodabacterium türleri azalırken Bacteroides vulgarus ve Fusobacterium, Enterococcus, invaziv Escherichia coli artmıştır. Ülseratif kolit tanısı konmuş olgularda probiyotiklerin faydalarını gösterteren çalışmalar bulunmaktadır (23,24). Probiyotiklerin, akut infeksiyöz diyare (25-30), antibiyotik kullanımı ile ilişkili diyare (31,32), Clostridium Difficile ile ilişkili diyare (33-37), irritabl bağırsak sendromu (IBS) (38-40) üzerine de olumlu etkileri bildirilmektedir.

Yapılan çalışmalarda, son yıllarda allerjik hastalıkların giderek arttığı bildirilmektedir. Atopi patogenezinde; genetik yatkınlık, çevresel antijenlere karşı immün regülasyonda bozukluğun yanı sıra, deri ve gastrointestinal mukozal bariyer fonksiyonlarında anormalliğin de etken olduğu düşünülmektedir. Atopik hastalıkların görülme sıklığının Özellikle batı toplumlarında artmasından hijyenik şartların artması, aile yapısının küçülmesi, steril besinlerin tüketilmesi ve sağlık hizmetlerinin iyileşmesi ile birlikte küçük yaşlarda çocukların mikroorganizmalar ile daha az karşılaşmasının sorumlu olduğu teori “hijyen teorisi” adı altında kabul görmektedir.

Allerji gelişen çocuklarda flora Clostridium’dan zengin iken Bifidobacterium’dan fakir bulunmuştur. Allerjik bünyesi olan çocuklara Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) ve Bifidobacterium Lactis (Bb-12) içeren besinler verildiğinde, allerji semptomlarının daha kolay kontrol altına alınabileceği belirtilmektedir. Gebelerde ve yeni doğanlara LGG verildiğinde ileriki dönemlerde atopik dermantit oranında %50 azalma saptanmıştır. Probiyotikler bağırsaktaki koruyucu mukoza bariyerini güçlendirir ve böylece bağırsak geçirgenliğini azaltarak allerjik maddelerin geçmesini engeller. Ayrıca, probiyotikler sekretuvar IgA antikor yapımını arttırarak mukozal bağışıklığı arttırırlar (41-42).

Son yıllarda yapılan çok sayıda çalışmada Firmicutes/Bacteroidetes oranı ile vücut ağırlığı arasında korelasyon olduğu saptanmıştır: Firmicutes sayısı ne kadar az ya da Bacteroidetes sayısı ne kadar yüksekse vücut ağırlığı o ölçüde düşüktür.

Şekil 6’da Amerika’da yapılan bir çalışmada, düşük yağlı ve düşük karbonhidratlı diyetlerde Bacteroidetes sayısının artan kilo kaybı ile birlikte nasıl arttığı gösterilmektedir (Ley R. et al. 2006). Fazla kilolu insanlarda Firmicutes sayısının yüksek oluşu, dışkıda kısa zincirli yağ asitlerinin bağırsaklarda bariz biçimde yüksek yoğunlukta olmasıyla açıklanabilir. Hayvan modelinde adipöz farelerde dışkıda kısa zincirli yağ asitlerinin belirgin ölçüde yüksek olduğu bulunmuştur. Kısa zincirli yağ asitlerinden elde edilen enerji miktarı, toplam enerjinin % 8-10’u kadar olabilir. Bu da absorbe edilemeyen karbonhidratlardan, Firmicutes bakterileri tarafından daha çok enerji elde edilmesini yansıtabilir (Duncan S. et al. 2007).

Mide-bağırsak yakınmaları olan hastalarda en sik rastlanan rahatsızlık irritabl kolon (hassas bağırsak) sendromudur. Bu sendrom bağırsakların fonksiyonel bir bozukluğu olup kadınlarda erkeklerden iki kat daha sık görülmektedir.

İrritabl kolon başlıca semptomları tekrarlayan karın ağrıları, diyare, kabızlık ve flatülanstır. Etiyolojide genellikle enteral motilite bozuklukları, viseral aşırı duyarlılık, genetik yatkınlık, konstitüsyonal ve psişik stres faktörleri sayılabilir. Kapsamlı tıbbi değerlendirmelere rağmen organik bir neden saptanamaz. İnsan mikrobiyomuyla ilgili araştırmalarda irritabl kolan Hastalarının birçoğunda bağırsak bakterilerinin bileşimiyle ilgili değişiklikler bulunmuştur. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında Dorea, Ruminococcus und Clostridium spp. sayılarında yaklaşık 1,5 kat artışa karşılık Bifidobacterium spp. ve Faecalibacterium prausnitzii genuslarında ise belirgin bir azalma kaydedilmiştir (Rajilic-Stojanovic M. et al. 2013).

En yüksek kolorektal karsinom insidansı Batı Avrupa ülkelerindedir. Genetik faktörlerin (olguların yaklaşık %10’u) yanı sıra sigara, beslenme tarzı ve alkol tüketimi ile birlikte uzun süre devem eden kronik enflamatuaör bağırsak hastalıkları ve disbiyozlar tümör genezine katkıda bulunan faktörlerdir. Son yıllarda yapılan çok sayıda çalışmada, kolon karsinomunda disbiyotik mikrobiyomun etiyolojik bir anlamı olduğu sonucuna varılmıştır: Fusobacterium nucleatum gibi bakterilerin virülans faktörü olan FadA-Proteini kolon karsinomlarının oluşmasını ve metastaz yapmasını kolaylaştırmaktadır (Flanagan L. et al. 2014). Güncel araştırmalarda kolorektal karsinomlu hastalarda Providencia türlerinin relatif sıklığında artış olduğu bulunmuştur. Bağırsağın Escherichia coli Tip NC101 veya Bacteroides fragilis ile kolonizasyonu da karsinojen etki yapabilir. Bakteri çeşitliliğinin azalması yanında mukoza koruyucu floranın azalması tümör oluşumunda en anlamlı risk faktörleri arasındadır. Akkermansia muciniphila ve Faecalibacterium prausnitzii neoplazilere karşı en önemli korunma faktörleri olarak kabul edilmektedir (Burns M. et al. 2015).

Romatoid Artrit (RA) en sık rastlanan kronik enflamatuar otoimmün hastalıklar arasındadır. RA hastalarının dışkılarında yapılan bir araştırmada bu örnekler sağlıklı insanlarla karşılaştırıldığında genus düzeyinde anlamlı farklar görülmezken Prevotella türlerinde RA hastalarının %75’inde belirgin bir sapma olduğu bulunmuştur. Buna göre Prevotella copri en sık rastlanan tür olup burada iki patofizyolojik fenomen söz konusudur: Prevotella’nın baskın olduğu mikrobiyomları bulunan hastaların serumlarında proenflamatuar Trimetilamin-NOksit (TMAO) düzeylerinin yüksek olduğu saptanmıştır. İkinci fenomen ise bu mikrobiyomların folik asit (THF) biyosentezinin azalmış olmasıdır.

RA tedavisinde kullanılan bir ilaç olan metotreksat (MTX) bir THF-Antagonisti ve Dihidrofolatreduktaz (DHF) inhibitörüdür.

Prevotella’nın baskin olduğu metagenomlarda folik asit biyosentezinin azalmış olduğunun bulunması, MTX terapisi alan RA hastalarında ilginç bir bulgunun ortaya çıkmasına yol açmıştır. Hastaların yaklaşık yarısı primer MTX dozuna yeterli yanıt vermektedir. Öteki yarısında ise genellikle, arzulanan etkinin elde edilmesi için ilaveten intravenöz dozuna gerek duyulmaktadır. Bağırsak mikrobiyomunun analizinde, ilk hasta grubunda Prevotella’nın baskın olduğu bulunmuştur; buna karşılık MTX dozunun yükseltilmesi gereken diğer hasta grubunda Bacteroides’in baskın olduğu bir metagenom bulunmaktadır (Scher J. et al. 2013). Sözkonusu bulgularda hareketle, gelecekte bağırsak florasının metagenomik değerlendirme sonuçları alternatif tedavi seçenekleri ortaya çıkarabilir.

Kardiyovasküler hastalıklar bütün dünyada en yaygın hastalık grubudur. Kalp damar hastalıklarına eğilim diğer birçok faktörün yanı sıra proenflamatuar Trimetilamin-N-Oksit (TMAO) oluşmasına bağlıdır. TMAO karaciğerde, kalın bağırsaktaki bakteriler tarafından üretilen Trimetilaminden (TMA) oluşur. Et tüketimi yüksek olan kimselerde TMA konsantrasyonlarının daha yüksek olduğu bulunmuştur (Ettinger G. et al. 2014). Bağırsak bakterilerinin metabolik özelliklerini araştıran çalışmalarda bazı bakterilerin kolin substratından TMA sentezledikleri gözlemlenmiştir. Firmicutes ve Proteobacteria türlerinin kalınbağırsakta TMA üreten başlıca bakteriler olduğu saptanmıştır (Kymberleigh A. et al. 2015). Bu bakteriler, vücutta önemli bir nörotransmiter olan asetilkolin yapımında kullanılan kolin substratı için insanla rekabete girmektedir. Kolin eksikliği, farklı organların işlevlerinin bozulmasına, kardiyovasküler hastalıklar, kanser, karaciğer parankim hasarı gibi süreçleri teşvik etmektedir. Dengeli beslenmede yeterli metiyonin ve folik asit olduğu zaman ilave kolin alımına gerek yoktur. Dahası bu bilgiler probiyotikler ve prebiyotiklerle hedefli terapiler yoluyla bağırsak florasına yardımcı olunmasının olası kardiyovasküler riskleri önlemede yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.

Son yıllarda yapılan araştırmalar bağırsak florasının otizm ve demans gibi hastalıkların ve nöropsikiyatrik bozuklukların gelişmesi üzerinde etkisinin olduğu görüşünü güçlendirmiştir. Şizofreni, depresyon ve bipolar bozuklukların oluşmasında enflamatuar süreçlerin rol oynadığı gözlemlenmiştir. Bu hastalıkların bağırsak florasındaki değişimlerle bağlantılı olması, gastrointestinal kanaldaki değişikliklerin nöropsikiyatrik hastalıklarda Önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir. Otistik çocukların dışkı örneklerinde yapılan araştırmalar, sağlıklı çocuklarla karşılaştırıldığında Clostridium türlerinin nispi sıklığından 10 katına kadar artışlar olduğu saptanmıştır. İlaveten Bacteroidetes ve Firmicutes sıklık dağılımlarında Bacteroidetes lehine bir artış olduğu bulunmuştur. Bifidobacterium, Lactobacillus, Suterrella, Prevotella, Ruminococcus ve Alcaligenaceae bakterilerinde de artış görülmüştür. Otistik çocukların kan örneklerinde antibiyotik terapisinden sonra Clostridium tetani’ye bağlı kronik bağırsak enfeksiyonları, patolojik kolonizasyon sonucunda nörotoksin çoğalması ve lipopolisakkaritlerde anlamlı yükselme gözlenebilmektedir (Mangiola F. et al. 2016). Depresyon olgularında nöropsikiyatrik bozuklukta immünolojik süreçlerin, genetik yatkınlığın ve çevre faktörlerine dikkat çekilmiştir. Yakın zamanda ise intestinal mikrobiyomla gözlemlenen korelasyona duyulan bilimsel ilgide artış olmuştur. İntestinal mikrobiyomun karakterize edildiği klinik çalışmalarda Bacteroidetes suşları Alistipes, Lactobacillus ve Bifidobacterium yoğunluğunun depresyon ve fobilerde arttığı saptanmıştır.

Mikrobiyomdaki değişiklikler bağırsak mukozasının geçirgenliğinde artışın yanısıra kanda lipopolisakkatiilerin artmasına bağlı olarak enflamatuar süreçlerin aktive olması sonucunu doğurmaktadır. Bu süreçlerin nöropsikiyatrik hastalıklarda etiyolojik bir faktör olduğu sanılmaktadır. Buna karşılık Faecalibacterium prausnitzii’nin nispi sıklığı ve depresyon şiddetli arasında negatif bir korelasyon vardır. Clostridium sınıfından olan Oscillibacter suşlarının ana metabolizma ürünü valerianik asittir. Valerianik asit y-aminobütrik asit (GABA) ile yapısal bir benzerliği sahiptir ve GABAa-Reseptörüne bağlanabildiği kanıtlanmıştır. Valerianik asikt metabolizmasına veya üretimine katılan bakterilerin depresyonla bağlantısı olabileceği düşünülmektedir.

14.Ana A. Weil, Elizabeth L Hohmann.: Fecal Microbiota Transplant: Benefits and Risks. Open Forum Infect Dis. 2(1), 2015
15. Abraham C, Cho JH.: Inflammatory bowel disease. N Engl J Med. 361:2066-2078, 2009
16. Sartor RB.: Genetics and environmental interactions shape the intestinal microbiome to promote inflammatory bowel disease versus mucosal homeostasis. Gastroenterology 139:1816-1819, 2010 17. Khor B, Gardet A, Xavier RJ.: Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 474:307-317, 2011
18. Sartor RB.: Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics, and prebiotics. Gastroenterology 126:1620-1633, 2004
19. Danese S, Fiocchi C.: Ulcerative colitis. N Engl J Med. 365:1713-1725, 2011
20. Schultz M, Timmer A, Herfarth HH, et al.: Lactobacillus GG in inducing and maintaining remission of Crohn’s disease. BMC Gastroenterol. 4:5-, 2004
21. Bousvaros A, Guandalini S, Baldassano RN, et al.: A randomized, double-blind trial of Lactobacillus GG versus placebo in addition to standard maintenance therapy for children with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis. 11:833-839, 2005
22. Prantera C, Scribano ML, Falasco G, et al.: Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after curative resection for Crohn’s disease: a randomised controlled trial with Lactobacillus GG. Gut 51:405-409, 2002
23. Meijer BJ, Dieleman LA.: Probiotics in the treatment of human inflammatory bowel diseases. J Clin Gastroenterol. 45:S139-144, 2011 24. Kruis W, Fric P, Pokrotnieks J, et al.: Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut 53:1617-1623, 2004
25. Guandalini S.: Probiotics for prevention and treatment of diarrhea. J Clin Gastroenterol. 45:S149-153, 2011
26. Pedone CA, Arnaud CC, Postaire ER, et al.: Multicentric study of the effect of milk fermented by Lactobacillus casei on the incidence of diarrhoea. Int J Clin Pract. 54:568-571, 2000
27. Szajewska H, Kotowska M, Mrukowicz JZ, et al.: Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr. 138:361-365, 2001
28. Szymanski H, Pejcz J, Jawien M, et al.: Treatment of acute infectious diarrhoea in infants and children with a mixture of three Lactobacillus rhamnosus strains--a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 23:247-253, 2006
29. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, et al.: Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. CD003048, 2010
30. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, et al.: Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev. 11:CD004827, 2011
31. Szajewska H, Ruszczynski M, Radzikowski A.: Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Pediatr. 149:367-372, 2006
32. McFarland LV.: Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol. 101:812-822, 2006
33. Lo Vecchio A, Zacur GM.: Clostridium difficile infection: an update on epidemiology, risk factors, and therapeutic options. Curr Opin Gastroenterol. 28:1-9, 2012
34. McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, et al.: A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA 271:1913-1918, 1994
35. Surawicz CM, McFarland LV, Greenberg RN, et al.: The search for a better treatment for recurrent Clostridium difficile disease: use of high-dose vancomycin combined with Saccharomyces boulardii. Clin Infect Dis. 31:1012-1017, 2000
36. Na X, Kelly C.: Probiotics in clostridium difficile Infection. J Clin Gastroenterol. 45:S154-158, 2011
37. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, et al.: Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 31:431-455, 2010
38. Floch MH, Walker WA, Madsen K, et al.: Recommendations for probiotic use. J Clin Gastroenterol. 45:S168-171, 2011
39. Ringel Y, Ringel-Kulka T.: The rationale and clinical effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome. J Clin Gastroenterol. 45:S145-148, 2011
40. Mowat C, Cole A, Windsor A, et al.: Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 60:571-607, 2011
41. Kei E. Fujimura1, Alexandra R. Sitarik, Suzanne Havstad et al.: Neonatal gut microbiota associates with childhood multi-sensitized atopy and T-cell. Nat Med. 22(10): 1187-1191, 2016
42. Yamazaki Y, Nakamura Y, Núnez G: Role of the microbiota in skin immunity and atopic dermatitis. Allergology International 66:539-544, 2017